Eine potenzielle Quelle der Jugend für das Immunsystem

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The Crown hat gezeigt, dass ältere Menschen anfälliger sind

von Gunnar Barsch

(27.05.2022) Im Alter lässt die Arbeit des Immunsystems nach, ältere Menschen sind anfälliger für Infektionen. Forscherteams aus Würzburg und Freiburg haben nun einen Ansatz gefunden, mit dem sich dieser Prozess verlangsamen lässt. Die Corona-Pandemie hat es noch einmal deutlich gemacht: Ältere Menschen sind anfälliger für Infektionen, Infektionskrankheiten verlaufen bei ihnen schwerer als bei jungen Menschen, und ihre Genesung dauert deutlich länger.

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Die Gewebestruktur des stimulierten Thymusorgans unterscheidet sich nicht von der des nicht stimulierten Organs. Als Zeichen eines gut funktionierenden Thymus sind die Randbereiche (rot) und die inneren Bereiche (grün) scharf voneinander getrennt Foto: MPI für Immunbiologie und Epigenetik, Boehm ***

Tatsächlich nimmt die Arbeit des menschlichen Immunsystems seit dem 60. Lebensjahr stetig ab. Der Grund dafür ist hinlänglich bekannt: „Sogenannte T-Lymphozyten spielen eine zentrale Rolle beim Erkennen von Fremdkörpern und beim Schutz vor Infektionen“, erklärt Professor Dominique Grün, Department of Computational Biology of Spatial Biomedical Systems an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg ( JMU) und Direktor des Instituts für Systemimmunologie.

T-Lymphozyten sind Teil des adaptiven Immunsystems. Sie entwickeln sich hauptsächlich in den frühen Lebensjahren im Thymus, einem kleinen lymphatischen Organ, das sich in der Brust hinter dem Brustbein befindet. „Allerdings schrumpft die Thymusdrüse mit zunehmendem Alter und lässt immer weniger T-Zellen heranreifen, was zu einem geschwächten Immunsystem führt“, sagt Professor Thomas Bohm, Leiter einer Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik.

Veröffentlichung in Nature

Grun und Böhm haben bereits gemeinsam neue Details zu den Prozessen entschlüsselt, die beim Schrumpfen der Thymusdrüse ablaufen. Ihre Erkenntnisse, die Forscher in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature vorstellen, könnten zumindest dazu beitragen, die altersbedingte Abnahme der Immunfunktion zu verlangsamen und neue Therapien zu entwickeln, die diese Altersrisiken verringern.

Sie haben dafür in den vergangenen Jahrzehnten bereits wichtige Vorarbeiten geleistet. Die Arbeitsgruppe von Thomas Böhm konnte die genetischen Schalter identifizieren, die im Thymus für reife T-Zellen benötigt werden. Wesentlich sind hier die sogenannten Thymus-Epithelzellen, die T-Zell-Vorläufer anziehen und zur Reifung führen. Frühere Arbeiten im Boehm-Labor haben gezeigt, dass die beiden Hauptformen des Thymusepithels aus bipotenten Vorläuferzellen hervorgehen. Bisher ist jedoch nicht klar, ob es mehr als eine Vorläuferart gibt und in wie viele Unterarten die Vorläufer unterschieden werden.

„Um besser zu verstehen, warum der Thymus im Laufe des Lebens schrumpft, braucht man ein detailliertes Verständnis seiner Zelltypen“, erklärt Dominique Gruen. Aus wissenschaftlicher Sicht wäre es besonders interessant, wenn in Gewebe sogenannte „naive Vorläuferzellen“ gefunden werden könnten. Diese Vorläuferzellen können in allen Arten von Thymusepithelzellen heranreifen und bieten somit einen wichtigen Ansatzpunkt, um dem Rückgang der Thymusfunktion entgegenzuwirken.

Jede Zelle im Blick

Tatsächlich konnten beide Arbeitsgruppen solche Vorläuferzellen bereits im Thymus erwachsener Mäuse nachweisen. Dabei kamen modernste Methoden der Einzelzellbiologie zum Einsatz – insbesondere die sogenannte Einzelzellsequenzierung von mRNA. Grun ist einer der Pioniere auf diesem Gebiet und hat in den letzten Jahren maßgeschneiderte Bioinformationsmethoden entwickelt, um aus diesen komplexen Daten biologisches Wissen zu gewinnen.

„Diese Technik ermöglicht es, anhand ihrer Genexpression einen molekularen Fingerabdruck jeder Zelle zu erstellen. Mit Hilfe des molekularen Fingerabdrucks jeder Zelle lässt sich eine Karte aller Differenzierungswege extrahieren, die die Verwandtschaftsverhältnisse der Zellen und damit ihren Stammbaum widerspiegelt“, erklärt Gruen.

Mithilfe der CRISPR-Genschere und eines in Boehms Labor entwickelten transgenen „Barcoding“-Mausmodells konnten die Teams außerdem alle Epithelzellen im wachsenden Thymus mit molekularen „Barcodes“ markieren. Da diese individuellen Eigenschaften im Laufe des Lebens unverändert an alle Tochterzellen weitergegeben werden, konnten die Forscher die Beziehungen zwischen Tochterzellen zu unterschiedlichen Zeitpunkten entschlüsseln.

Die im Labor Grün gefundene Kombination aus Einzelzell- und Barcode-Sequenzierung hat es endlich ermöglicht, die molekularen Identitäten von Zellen und deren Verwandtschaft gleichzeitig zu messen. Mit diesem Ansatz konnten die Forscher zwei Arten von Vorläuferzellen identifizieren: eine Population, die überwiegend während der Embryonalentwicklung und in den frühen Lebensstadien aktiv ist, und die daraus resultierende „postnatale“ Population mit erhöhter Aktivität im Erwachsenenalter.

Streben Sie nach neuen Therapien

„Auf diese Weise haben wir im Thymus des Embryos und des Erwachsenen unterschiedliche Populationen von Vorläuferzellen gefunden, die sich in verschiedene Typen reifer Thymusepithelzellen differenzieren können“, beschreibt Gruen die zentralen Ergebnisse der Studie. Diese Vorläuferzellen sind für die Aufrechterhaltung der Gewebefunktion und die Unterstützung der Entwicklung von T-Zellen des adaptiven Immunsystems unerlässlich.

Durch die Kombination von transgenen Tiermodellen aus dem Labor Boehm mit der Einzelzell-Methodik der Gruppe Grün konnte auch die Wirkung der seit Jahren bekannten Thymus-Epithelzell-Proliferationsmethode nachvollzogen werden. Die Forscher konnten zeigen, dass ein bestimmter Wachstumsfaktor auch die Population von Vorläuferzellen im alternden Thymus unterstützt und so der altersbedingten Kontraktion dieses Organs entgegenwirkt. Diese Erkenntnisse können die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien bilden, die helfen, die Funktion des Immunsystems im Alter aufrechtzuerhalten. (IDW)