Nabil G. Seyda
Crédit : IRCM
Dans une étape cruciale vers la compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies cardiovasculaires et certains types de cancer, une équipe de recherche a réalisé une première mondiale : elle a découvert le mécanisme moléculaire par lequel la protéine PCSK9 décompose les récepteurs des lipoprotéines de basse densité, les particules les plus cholestérol dans le sang.
La découverte du Dr Nabil G. Seidah, directeur de l’Unité de recherche en biochimie neuroendocrinienne à l’Institut de recherches cliniques de Montréal et professeur à l’Université de Montréal, et de ses collaborateurs est publiée dans le numéro de janvier de la revue Métabolisme moléculaire.
Ce travail a été réalisé avec Carole Fruchart Gaillard et ses collègues du Département des Médicaments et Technologies de la Santé de l’Université Paris-Saclay, ainsi que des scientifiques du Département de Pharmacie de l’Université de Pise, en Italie.
Lipoprotéines de basse densité ou LDL (ex. lipoprotéines de basse densité) peut s’accumuler dans le sang et entraîner l’athérosclérose et les maladies cardiaques. Les niveaux de LDL, et donc le cholestérol associé, sont directement modulés par la capacité des récepteurs LDL (LDLR) à capturer les LDL de la circulation sanguine et à les cibler principalement sur les cellules hépatiques. Ainsi, le LDLR de surface transporte la LDL dans la cellule où elle est capturée, et le LDLR revient à la surface pour un nouveau cycle de capture.
Cas rares associés à la protéine PCSK9
La plupart des cas d’hypercholestérolémie familiale sont associés à un dysfonctionnement du LDLR. Mais des cas plus rares sont liés à la protéine PCSK9, que le laboratoire de Nabil G. Seidah a découverte en 2003. PCSK9 est également présent dans le sang, où il se lie aux LDLR et favorise leur dégradation par les cellules hépatiques, les empêchant de remonter à la surface, de prendre des LDL. Certains patients atteints d’hypercholestérolémie ont un “super PCSK9” qui décompose encore plus rapidement le LDLR.
Ces dernières années, ces patients ont eu la chance de pouvoir bénéficier de traitements très efficaces qui inhibent la fonction ou réduisent le niveau de la protéine PCSK9 dans le sang. Par conséquent, des quantités plus élevées de LDLR permettent une réduction du cholestérol LDL de plus de 60 % par rapport aux statines conventionnelles.
Aujourd’hui, les travaux de l’équipe du Dr Seidah mettent en lumière un mécanisme auparavant mal compris par lequel la protéine PCSK9 conduit les LDLR vers les lysosomes, où les cellules sont dégradées et recyclées.
Quatre protéines LDLR ont été identifiées
Dans le laboratoire du Dr Seidah, l’équipe de scientifiques a effectué des analyses structurelles qui ont révélé la formation d’un complexe de quatre protéines LDLR, dont PCSK9, CAP1 et HLA-C.
Il a été démontré qu’une protéine clé du système immunitaire, HLA-C, joue un rôle essentiel : elle dirige l’ensemble du complexe vers les lysosomes. Il permet la reconnaissance du “soi” et stimule également l’activité antitumorale des lymphocytes T.
En augmentant le niveau de HLA-C à la surface des cellules, l’inhibition de PCSK9 aurait un effet protecteur contre la croissance tumorale et les métastases associées.
En fin de compte, l’espoir est que nous puissions développer des inhibiteurs qui empêcheraient l’interaction de PCSK9 et HLA-C et bloqueraient la fonction de PCSK9 sur LDLR et HLA-C.
Cette percée pourrait ensuite être appliquée au traitement des maladies cardiovasculaires ainsi qu’à divers types de cancers et de métastases.
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